Während der Pandemie verwenden Ärzte transfundierte monoklonale Antikörper (im Labor hergestellte Antikörper), um Patienten bei der Bekämpfung der COVID-19-Infektion zu helfen. Jetzt versuchen Forscher von UC Davis, monoklonale Antikörper zu entwickeln, die bei der Bekämpfung chronischer Schmerzen helfen könnten. Ziel ist die Entwicklung eines nicht süchtig machenden monatlichen Schmerzmittels, das Opioide ersetzen könnte.
Das Projekt wird von Vladimir Yarov-Yarovoi und James Trimmer geleitet, Professoren in der Abteilung für Physiologie und Biologie der Membran an der University of California, Davis School of Medicine. Sie stellten ein multidisziplinäres Team zusammen, dem viele der gleichen Forscher angehörten, die versuchten, Vogelspinnengift in Schmerzmittel umzuwandeln.
Anfang des Jahres erhielten Yarov-Yarovoy und Trimmer einen Zuschuss in Höhe von 1,5 Millionen US-Dollar aus dem HEAL-Programm der National Institutes of Health, einem aggressiven Versuch, wissenschaftliche Lösungen zur Eindämmung der Opioidkrise des Landes zu beschleunigen.
Aufgrund chronischer Schmerzen können Menschen von Opioiden abhängig werden. Das National Center for Health Statistics des Centers for Disease Control schätzt, dass es im Jahr 2021 in den Vereinigten Staaten 107.622 Todesfälle durch Drogenüberdosis geben wird, fast 15 % mehr als die geschätzten 93.655 Todesfälle im Jahr 2020.
„Jüngste Durchbrüche in der Struktur- und Computerbiologie – der Einsatz von Computern zum Verständnis und Modellieren biologischer Systeme – haben den Grundstein für die Anwendung neuer Methoden zur Herstellung von Antikörpern als hervorragende Medikamentenkandidaten zur Behandlung chronischer Schmerzen gelegt“, sagte Yarov. Yarovoy, der Hauptdarsteller des Sai-Preises.
„Monoklonale Antikörper sind der am schnellsten wachsende Bereich der Pharmaindustrie und bieten viele Vorteile gegenüber klassischen niedermolekularen Medikamenten“, sagte Trimmer. Niedermolekulare Medikamente sind Medikamente, die leicht in Zellen eindringen. Sie werden häufig in der Medizin eingesetzt.
Im Laufe der Jahre hat Trimmers Labor Tausende verschiedener monoklonaler Antikörper für verschiedene Zwecke hergestellt. Dies ist jedoch der erste Versuch, einen Antikörper zur Schmerzlinderung zu entwickeln.
Obwohl es futuristisch aussieht, hat die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA monoklonale Antikörper zur Behandlung und Vorbeugung von Migräne zugelassen. Die neuen Medikamente wirken auf ein Protein, das mit Migräne in Zusammenhang steht und als Calcitonin-Gen-verwandtes Peptid bezeichnet wird.
Das UC Davis-Projekt hat ein anderes Ziel – spezifische Ionenkanäle in Nervenzellen, sogenannte spannungsgesteuerte Natriumkanäle. Diese Kanäle sind wie „Poren“ auf Nervenzellen.
„Nervenzellen sind für die Weiterleitung von Schmerzsignalen im Körper verantwortlich. Potentialgesteuerte Natriumionenkanäle in Nervenzellen sind wichtige Schmerzüberträger“, erklärt Yarov-Yarovoy. „Unser Ziel ist es, Antikörper zu schaffen, die auf molekularer Ebene an diese spezifischen Übertragungsstellen binden, deren Aktivität hemmen und die Übertragung von Schmerzsignalen blockieren.“
Die Forscher konzentrierten sich auf drei spezifische Natriumkanäle, die mit Schmerzen verbunden sind: NaV1.7, NaV1.8 und NaV1.9.
Ihr Ziel ist es, Antikörper zu erzeugen, die zu diesen Kanälen passen, wie ein Schlüssel, der ein Schloss aufschließt. Dieser gezielte Ansatz soll die Übertragung von Schmerzsignalen durch den Kanal blockieren, ohne andere über Nervenzellen übertragene Signale zu beeinträchtigen.
Das Problem besteht darin, dass die Struktur der drei Kanäle, die sie blockieren möchten, sehr komplex ist.
Um dieses Problem zu lösen, greifen sie auf die Programme Rosetta und AlphaFold zurück. Mit Rosetta entwickeln Forscher komplexe virtuelle Proteinmodelle und analysieren, welche Modelle für die neuronalen Kanäle NaV1.7, NaV1.8 und NaV1.9 am besten geeignet sind. Mit AlphaFold können Forscher von Rosetta entwickelte Proteine unabhängig testen.
Nachdem sie einige vielversprechende Proteine identifiziert hatten, stellten sie Antikörper her, die dann an im Labor erzeugtem Nervengewebe getestet werden konnten. Versuche am Menschen werden Jahre dauern.
Doch die Forscher sind vom Potenzial dieses neuen Ansatzes begeistert. Nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs) wie Ibuprofen und Paracetamol müssen zur Schmerzlinderung mehrmals täglich eingenommen werden. Opioid-Schmerzmittel werden in der Regel täglich eingenommen und bergen ein Suchtrisiko.
Allerdings können monoklonale Antikörper länger als einen Monat im Blut zirkulieren, bevor sie schließlich vom Körper abgebaut werden. Die Forscher erwarteten von den Patienten, dass sie sich den schmerzstillenden monoklonalen Antikörper einmal im Monat selbst verabreichen.
„Für Patienten mit chronischen Schmerzen ist das genau das, was Sie brauchen“, sagte Yarov-Yarovoy. „Sie haben Schmerzen nicht tagelang, sondern wochen- und monatelang. Es wird erwartet, dass zirkulierende Antikörper eine Schmerzlinderung bewirken können, die über mehrere Wochen anhält.“
Weitere Teammitglieder sind Bruno Correia von der EPFL, Steven Waxman von Yale, William Schmidt und Heike Wolf von EicOsis, Bruce Hammock, Teanne Griffith, Karen Wagner, John T. Sack, David J. Copenhaver, Scott Fishman, Daniel J. Tancredi, Hai Nguyen, Phuong Tran Nguyen, Diego Lopez Mateos und Robert Stewart von UC Davis.
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Zeitpunkt der Veröffentlichung: 29.09.2022